Аутовоспалительные заболевания (АВЗ)

АВЗ – это заболевания, при которых происходит нарушение врожденной системы иммунитета и воспалительная реакция возникает сама по себе, а не в ответ на попадание возбудителей в организм. В результате проявления заболевания напоминают реакцию организма на инфекцию: острое начало, лихорадка, сыпь, отечность суставов, боль, слабость, быстрая утомляемость.

Причины развития АВЗ

Причинами АВЗ является нарушение иммунной системы, поэтому иногда болезни относят даже к группе иммунодефицитов. Только при них происходит сбой особой системы иммунитета, самой древней в нашем организме и называемой еще врожденным иммунитетом. Эта система является первым этапом борьбы с инфекционными агентами. Противостояние начинается с воспалительного процесса, который подразумевает запуск механизмов для «привлечения» особых клеток (например, макрофагов), которые уничтожают возбудителей инфекции.

Если этого недостаточно для уничтожения возбудителей инфекции, подключается приобретенная иммунная система, которая «изучает» возбудителя инфекции, а затем вырабатывает антитела, специфические к данному возбудителю. Антитела связываются с патогенными микроорганизмами и образуют комплексы, которые затем уничтожаются. В отличие от врожденной приобретенная система «запоминает» патогенный микроорганизм и может крайне быстро производить специфические к нему антитела благодаря «иммунной памяти», если этот патоген снова проникает в организм.

Причины сбоя при многих АВЗ уже известны, они связаны с мутациями в генах, которые участвуют в реакциях воспаления. Но есть случаи, при которых врачи не могут найти причину болезни. Вероятно, что еще будут открыты новые гены и формы АВЗ.

На сегодня известно, что ключевой молекулой запуска процесса воспаления является интерлейкин-1, бета (IL-1β). Это сигнальная молекула сообщает иммунным клеткам о необходимости переместиться на участок, где обнаружены патогенные микроорганизмы.

Диагностика АВЗ – сложный процесс. Это связано с редкостью данных заболеваний, поскольку такие симптомы встречаются и при многих других болезнях. Следовательно, для точной диагностики может потребоваться несколько лабораторных и инструментальных обследований, чтобы врач-специалист исключил другие сходные по клинике патологии. У выходцев из Средиземноморья и Кавказа с непродолжительными приступами лихорадки (менее трех дней) в первую очередь исключают периодическую болезнь.

Дифференциальная диагностика АВЗ проводится с инфекционными, онкогематологическими, ревматологическими и другими схожими по симптомам заболеваниями. Диагноз ставят на основании истории заболевания, клинических симптомов, лабораторных признаков и результатов дополнительного инструментального обследования (офтальмологическое — осмотр на щелевой лампе, рентгенологическое, сурдологическое — исследование слуха, анализ спинномозговой жидкости при необходимости).

Лабораторное обследование включает определение уровня острофазовых маркеров заболевания: СОЭ, С-реактивный белок, сывороточный амилоид-А (SAA), которые существенно повышены. Важны также учет семейного анамнеза и наличие похожей симптоматики у родственников.

Периодическая болезнь, «армянская болезнь»

Периодическая болезнь (ПБ) более известна в англоязычной литературе под названием «средиземноморская лихорадка» и является древнейшим заболеванием. В основном встречается у народов средиземноморского бассейна (армяне, евреи и арабы), поэтому оно часто и в многонациональной России.

Как отдельное заболевание ПБ была выделена только в середине ХХ столетия. В 1948 году H.Reimann на основании шести наблюдений объединил общим термином «периодическая болезнь» ряд синдромов. В нашей стране исследованиями заболевания занимались О. М. Виноградова (1964, 1973), В. А. Аствацатрян. После открытия гена MEFV, мутации которого приводят к развитию клинических проявлений ПБ, были сформулированы окончательные критерии ПБ.

Классическими признаками приступа «периодической болезни» являются:

• короткие эпизоды лихорадки (24-48ч) до 39-40С в сочетании с выраженными болями в животе. Боли возможны настолько сильные, что врачи нередко ошибочно принимают их за проявление острого аппендицита, проводят операцию, но диагноз аппендицита не подтверждается

  
  

• лихорадку могут сопровождать умеренные боли в животе, тошнота, рвота

  
  

• во время приступа возможно воспаление суставов – чаще коленного (артрит) и возникновение рожеподобных высыпаний на коже (чаще на голенях), воспаление мошонки

Такие приступы могут возникать довольно часто – до 12 раз в год и более. Болезнь проявляется преимущественно в детском или юношеском возрасте, чаще у мужчин, и характеризуется хроническим течением с обострениями и ремиссиями, возникающими от разнообразных причин и через различные сроки.

Характерный признак болезни, имеющий диагностическое значение, – схожесть приступов. Пациенту, как правило, без труда удается отличить боль и лихорадку, вызванные приступом болезни, от подобных симптомов другого генеза.

В целом у периодической болезни нет специфических симптомов. Она способна скрываться под масками разных заболеваний, и пациенты могут длительное время ошибочно наблюдаться у разных специалистов – хирургов, гастроэнтерологов, ЛОР-врачей, урологов, пока не будет поставлен истинный диагноз. Как правило, он выставляется достаточно поздно, нередко спустя десятилетия, когда уже развился амилоидоз почек и человеку требуется трансплантация почек.

Клинические проявления болезней, связанных с мутациями в гене NLRP3

Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (КАПС), от англ. Cryopyrin-associated periodic syndromes (CAPS) – редкие (орфанные) наследственные моногенные аутовоспалительные заболевания, включающие в себя три клинических варианта:

• семейный холодовой аутовоспалительный синдром, от англ. Familial Cold Autoinflammation Syndrome (FCAS)

  
  

• синдром Макла-Уэллса, от англ. Muckle-Wells syndrome (MWS)

  
  

• синдром CINCA/NOMID – хронический младенческий кожно-суставно-неврологический синдром/младенческое мультисистемное воспалительное заболевание, от англ. Chronic Infantile Onset Neurologic Cutneous Articular/Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease (CINCA/NOMID)

Проявляются непрерывной или периодической лихорадкой, сыпью, нейросенсорной тугоухостью, поражением суставов, нервной системы и других органов различной степени выраженности и осложняющейся АА-амилоидозом.

Все три заболевания наследуются по аутосомно-доминантному типу и обусловлены мутацией гена NLRP3, который кодирует белок криопирин. Изменения данного гена приводят к непрерывному образованию IL-1 и, как следствие, обостренной воспалительной реакции, влияющей на весь организм. Эти заболевания имеют аутосомно-доминантный тип наследования. Возможно, что отдельные случаи КАПС не диагностированы и частота этих болезней гораздо выше.

Тяжесть и частота возникновения симптомов отличаются для каждого из трех указанных заболеваний. FCAS считается наиболее легкой формой заболевания и не связан с хроническим воспалением. Наиболее тяжелой формой заболевания является мультисистемное воспалительное заболевание неонатального возраста — NOMID/CINCA.

К типичным симптомам КАПС относятся сыпь, напоминающая крапивницу, чувство усталости, головная боль, повышение температуры, боль и отечность суставов, покраснение глаз.

Для наиболее тяжелых форм КАПС характерны другие симптомы, в том числе нарушение слуха или поражение мозга.

Синдром TRAPS – Периодический синдром, связанный с рецептором фактора некроза опухоли

TRAPS – крайне редкое аутовоспалительное заболевание, которое обычно начинается в возрасте до четырех лет. Согласно оценкам, частота TRAPS — 1 случай на 1 000 000 новорожденных. Данное заболевание характерно в основном для европейцев, однако все чаще встречается и в других этнических группах. В литературе описано около 1000 случаев такой болезни.

При TRAPS наблюдается активация врожденного иммунитета из-за изменений в гене, который кодирует белок, известный как рецептор фактора некроза опухоли, участвующий в воспалительной реакции. Это заболевание имеет аутосомно-доминантный тип наследования. В большинстве случаев мутации, вызывающие TRAPS, возникают спонтанно, поэтому у родителей в крови изменений может не наблюдаться.

Как и другие АВЗ, TRAPS протекает волнообразно, при обострениях наблюдаются стойкая лихорадка, боль в животе и (или) груди, тошнота, рвота, диарея или запор, болезненная, часто мигрирующая сыпь красного цвета в верхней части тела и (или) на руках/ногах, опухание глаз (периорбитальный отек) и (или) конъюнктивит, боль в суставах и мышцах, часто в области появления сыпи.

Со временем интенсивность приступов снижается, у отдельных пациентов наблюдаются длительные интервалы между ними или менее частые/сильные приступы во взрослом возрасте.

Обострения TRAPS могут длиться от нескольких дней до нескольких месяцев, но чаще всего около трех недель. Обычно они возникают спонтанно, но их также могут спровоцировать незначительная травма, стресс, инфекция, гормональные изменения.

Примерно у трех из 20 человек TRAPS может приводить к амилоидозу и тяжелой патологии почек.

Синдром гипериммуноглобулинемии D

Синдром гипериммуноглобулинемии D (гипер-IgD-синдром) — еще одно заболевание, относящееся к АВЗ. Это весьма необычное заболевание, также известное как голландская лихорадка, так как впервые описано в голландской популяции, но сейчас присутствует повсеместно.

Патология связана с частичным снижением активности фермента мевалонаткиназы, что связано с мутациями в гене MVK, потому заболевание часто называют гипер-IgD/дефицит мевалонаткиназы (ДМК). Этот дефицит вызывает цепную реакцию, приводящую к избыточному образованию цитокинов, в основном IL-1β

Пациенты с синдром гипер-IgD/ДМК имеют эпизоды, напоминающие таковые при ПБ, но длящиеся от пяти до семи суток. Во время этих эпизодов больные жалуются на боли в животе, высыпания на коже, артралгии. Часто увеличиваются лимфатические узлы, иногда возникает фарингит. У больных гипер-IgD/ДМК диагностируют выраженный абдоминальный синдром в сочетании с рвотой и диареей. После приступа пациенты, как правило, выглядят абсолютно здоровыми, и так до следующего эпизода.

Необычность этого заболевания заключается в том, что оно не связано с мутациями в генах иммунной системы, а относится к метаболическим. Мевалонаткиназа — это фермент, участвующий в биосинтезе холестерина. У большинства пациентов с синдромом гипер-IgD/ ДМК наблюдается более высокое по сравнению со здоровыми людьми содержание в крови антитела иммуноглобулин D (IgD), от которого синдром получил свое название. Тем не менее в настоящее время известны другие заболевания, при которых иногда повышается содержание IgD, поэтому его измерение больше не рассматривается как наилучший метод подтверждения наличия синдрома.

На данный момент известно всего 200 случаев во всем мире, хотя существует вероятность наличия других случаев, которые не были диагностированы. Среди известных пациентов преобладают европейцы.

Обострения синдрома гипер-IgD/ДМК происходят спонтанно, но их также могут спровоцировать инфекции, стресс, эмоциональное расстройство или физическое недомогание.

У некоторых пациентов с синдромом гипер-IgD/ДМК иногда развивается амилоидоз почек.

Накао-Нишимура (Nakajo-Nishimura) – рецидивирующая лихорадка с узелковой эритемоподобной сыпью, липомышечной дистрофией и контрактурой суставов.

JMP — синдром, связанный с контрактурой суставов, мышечной дистрофией и панникулитами.

CANDLE — хронический атипичный нейтрофильный дерматоз с липодистрофией и лихорадкой.

PAPA-синдром — состояние, характеризующееся пиогенным стерильным артритом в сочетании с гангренозной пиодермией, выраженными акне и фурункулезом.

Маджид-синдром (Majeed) — хронический мультифокальный остеомиелит с дизэритропоэтической анемией.

DIRA — дефицит антагониста рецептора интерлейкина-1, синдром Блау

Для подтверждения диагноза исследуют гены, ответственные за АВЗ.

Обычно на первом этапе проводят поиск наиболее частых, распространенных мутаций. Например, при средиземноморской лихорадке высокоинформативен частичный анализ гена MEFV (исследование 10?го экзона), при КАПС — анализ 3-го и 4-го экзонов гена NLRP3. Если мутации не выявлены, то исследуют гены полностью.

Сейчас многие лаборатории располагают особыми генетическими (таргетными) панелями, которые включают все известные гены, ответственные за АВЗ. Такой анализ является более дорогостоящим и длительным, но дает возможность проанализировать полную последовательность генов, мутации в которых приводят к АВЗ.

В очень редких случаях может потребоваться анализ всех известных генов человека — полное экзомное или геномное секвенирование. Эти тесты носят скорее научно-исследовательский характер и позволяют обнаружить в том числе и ранее не известные гены, изменения в которых являются причиной АВЗ.

Всем семьям, в которых был установлен диагноз АВЗ, рекомендуется пройти медико-генетическое консультирование. Врач-генетик разъяснит, как наследуется заболевание, даст рекомендации, кому из членов семьи необходимо также обследоваться, пояснит генетические риски.

В каждом регионе имеются медико-генетические консультации. Кроме того, врачи-генетики ведут прием в некоторых крупных стационарах, медицинских и научных центрах.

Данными заболеваниями в нашей стране занимаются в основном ревматологи. Они ставят диагноз, обязательно направляют на генетическое подтверждение и назначают терапию.

Ингибиторы IL-1β

В настоящее время имеется несколько препаратов, которые ингибируют IL-1β (блокаторы IL-1). Эти препараты позволяют быстро и эффективно купировать воспаление, сыпь, лихорадку, боль и утомляемость при всех заболеваниях группы АВЗ.

Такое лечение эффективно улучшает глазные и неврологические расстройства. При некоторых условиях препараты могут снижать глухоту и контролировать амилоидоз.

Препаратов несколько, они имеют различный режим дозирования и способы введения. Эффективность терапии во многом зависит от сроков начала лечения и тяжести заболевания.

Лечение периодической болезни

Для лечения ПБ высокую эффективность показывает препарат «Колхицин», который позволяет не только предупреждать приступы болезни, но также проводить лечение и профилактику амилоидоза, что существенно улучшает прогноз.

По данным Клиники им. Е.М.Тареева, «Колхицин» эффективен даже у большинства больных с нефротическим синдромом, однако эффект наступает не сразу, спустя два-четыре года постоянного приема «Колхицина». Эффективность препарата при амилоидозе почек резко снижается на стадии почечной недостаточности, свидетельствующей о тяжести склеротических изменений.

Указанные дозы обычно хорошо переносятся, в том числе при многолетнем приеме. Нередко развивающаяся в начале лечения диарея носит преходящий характер и, как правило, не требует полной отмены препарата. Приблизительно у 15–20% больных «Колхицин» оказывается изначально неэффективным.

Назначение ингибиторов ИЛ?1 рекомендовано пациентам, резистентным к лечению «Колхицином».

Образ жизни

Жизнь человека, у которого диагностировано АВЗ, меняется не только для самого пациента и его семьи, но и для его друзей и близких.

Жизнь после установления диагноза полна сложностей, сомнений и неопределенности. Многим пациентам и их родным может понадобиться консультация психолога, чтобы принять диагноз. Могут возникнуть страх перед будущим, за близких, депрессия, и это рискованно из-за конфликтов в семье, поиска «виноватых».

Сложно дать какие-то рекомендации, главное — нужно понять, что заболевание имеет лечение, рядом есть врачи, общественные организации и фонды, готовые прийти на помощь.

В России существуют пациентские организации, которые объединяют людей, страдающих редкими недугами, оказывают им информационную, психологическую и юридическую поддержку. Вы сможете найти информацию о них в сети Интернет.

Всероссийское общество редких (орфанных) заболеваний (ВООЗ)

Всероссийское общество редких (орфанных) заболеваний (ВООЗ) создано в 2012 году по инициативе пациентов, членов их семей и экспертов. Сегодня ВООЗ объединяет более 400 пациентов из 47 регионов РФ с 63 редкими заболеваниями. ВООЗ входит в международную организацию по редким болезням ERORDIS и Восточно-Европейскую ассоциацию по редким болезням.

Всероссийский союз пациентов (ВСП)

Сайт: https://vspru.ru

Благотворительный фонд «Подсолнух»

Сайт: https://www.fondpodsolnuh.ru